上古时代有神兽白泽，知晓天下所有鬼怪名字、形貌和驱除的法术，是令人逢凶化吉的吉祥之兽，祥瑞之象征。禅宗语录有言：“家有白泽图，妖怪自消除。”如果将癌细胞比作妖鬼，那人体的免疫细胞就是“人间白泽”，它知道我们所有身体内的异形细胞、衰老细胞和肿瘤细胞并怎么把它杀死，为此上海细胞治疗集团将一个以免疫细胞为核心治疗肿瘤以及未来抗衰老延长寿命的计划称之为“白泽计划”，其核心CAR-T技术也被称为白泽CAR-T。
这是一个雄心勃勃且令人期待的大健康产业计划，囊括了22位诺贝尔奖获得者、3位中美院士参与其中，涉及的顶尖专利技术就有207项，在癌症被认为是本世纪人类面临最严峻公共卫生问题的当下，这项技术若成功上市将有极大可能颠覆我们未来生活，为此本刊专访了上海细胞治疗集团江苏中心总经理、白泽大健康产业学院CEO何无霜博士，探讨了CAR-T技术在中国的应用与前景。
何无霜博士
CAR-T细胞治疗新方法
针对肿瘤治疗，现在最当热的两种治疗方法，一是CAR-T，另一个是免疫检查点抗体。CAR-T细胞是技术壁垒非常高的产品项目，需要对患者的T细胞进行基因改造，相当于给T细胞加上GPS导航，让本来无法识别肿瘤细胞的T细胞可以精准识别并杀灭癌细胞；免疫检查点抗体的抗癌机理是重新激活被抑制的免疫细胞去杀伤肿瘤，肿瘤具有很强的反击机制，它会使免疫细胞失去原有功效。
上海细胞治疗集团从2000年开始进行免疫细胞治疗的研究，主要方向是用免疫细胞治疗技术来攻克肿瘤。近12年聚焦CAR-T细胞技术，对患者T细胞进行基因改造制备CAR-T细胞的技术，国际上大部分知名细胞治疗机构普遍采用病毒传染方式，而上海细胞治疗集团采用的是非病毒载体PB 转座子方式。这是国内第一家，国际上第三家采用非病毒载体系统制备CAR-T新药的机构，优势是安全性更高、生产工艺标准化易质控、成本更低（是病毒载体成本的大约1/10）、制备效率高、可以装载长基因片段等。在治疗B淋巴瘤领域，上海细胞治疗集团申报的以CD19为靶点的CAR-T细胞治疗新药“非病毒载体CD19 CAR-T细胞注射液（BZ019）”于2019年4月11日获得国家药监局许可开展临床试验，正式获IND（临床试验申请）受理。
相比较当下热门的针对B淋巴瘤领域研究，上海细胞治疗集团更侧重实体瘤治疗，实体瘤的人群更广占癌症90%以上，攻克的难度相比血液瘤要困难很多，为此集团的CAR-T细胞在CAR-T细胞基础上创新性地改造使其具备自分泌PD-1抗体的能力，分泌的PD-1抗体可以解除肿瘤微环境中免疫抑制状态从而与CAR-T细胞起到协同杀伤肿瘤的作用，肿瘤被多种免疫细胞裂解而消退。此外，一部分白泽CAR-T细胞成为记忆性细胞，长期存在起抗复发的作用。该项目是科技部高技术研究发展中心公布的国家重点研发计划“精准医学研究重点专项项目”2017年度肿瘤免疫治疗领域唯一国家重点研发项目。
“我们的CAR-T除了有GPS识别功能，还能装载PD-1抗体，等于兼具了CAR-T技术和免疫检查点抑制剂这两个功效，因此当我们的患者输入CAR-T细胞到体内时，其不仅可以精准识别癌细胞，还可以将PD-1抗体带到肿瘤内部，去改变肿瘤内部免疫抑制环境，相当于同时具备杀伤肿瘤细胞以及减少免疫抑制这两个作用，是1+1大于2，这也是我们非常核心的技术。”何无霜博士介绍道。
让60%老百姓用的起这项技术
CAR-T治疗虽然能让癌症“治愈”成为可能，但其动辄数百万的医疗费用让大部分患者望而却步。在CAR-T治疗中，如何寻找癌细胞的特异性坐标以及如何添加导航是关键，但添加导航系统成本非常高昂。比如2017年诺华公司针对复发难治型B细胞急性淋巴细胞白血病患者的CAR-T新药虽然有着非常好的疗效，但200~300万一个疗程的价格对于大部分患者而言，都是一个沉重的负担，因此如何在坚定国际标准化的同时控制成本，是白泽计划的核心之一。
“我们希望通过非病毒载体CAR-T技术，将治理成本降低，我们的目标是将价格控制在10万以内，10年内让60%晚期肿瘤消褪，让60%中国老百姓用得起这项治疗。”对于白泽计划的目标，何无霜博士充满信心。目前上海细胞治疗集团已经启动了多中心的CAR-T细胞治疗多种实体瘤的临床试验，部分公开的数据显示，在上海市第十人民医院肿瘤科临床试验中心，针对的患者为多线标准治疗失败的间皮素（MSLN）阳性的复发/难治性实体瘤患者，10例患者中，整体控制率为60%，缓解率为20%，其中6例卵巢癌患者有2例部分缓解，即肿瘤的最大径极其最大垂直径乘积缩小50%以上维持至少4周。不过，目前上海细胞治疗集团使用CAR-T技术治疗实体肿瘤由于时间跨度还偏短，很多数据还无法精准反映其疗效，但显而易见的是，大部分患者的肿瘤得到了良好的控制，而且由于CAR-T治疗副作用小，大部分患者相比治疗前精神状态都会好转。
和世界其它国家相比，中国针对新药申报会更严格，周期也会更长，更严谨，上海细胞治疗集团目前国内的研究都处于临床试验阶段，预估CAR-T细胞治疗新药会在3年内在国内上市，让更多的患者受益。
细胞治疗技术产业化加速
上海细胞治疗集团下一步的科研计划主要是纳米抗体技术开发，集团在浙江嵊州有4000亩的纳米抗体研发基地，聘请了单抗领域世界前沿型科学家朱伟民教授为首席科学家主持相关研发工作，朱伟民教授是兔单抗的发明人，开发过10000+一级抗体。
纳米抗体只有普通抗体的1/10，分子量小可穿透血脑屏障、理化性质稳定性、疗效更好、后期生产成本会降低等显著优势。上海细胞治疗集团期待在纳米抗体这个板块有所突破，一方面可以制备成治疗肿瘤的纳米级免疫检查点抗体药物或靶向药，目前集团已经完成羊驼免疫、纳米抗体药物筛选、抗体生产，准备上Ⅰ期临床试验；另一方面还可以将编码纳米抗体中抗原互补决定区的基因转入T细胞制备CAR-T细胞，从而极大提高CAR-T细胞治疗疗效。“如果取得重大进展，那离攻克癌症实现白泽计划具有非常现实的意义，并实现该领域对美国的弯道超车，在这块我们拥有完全的自主知识产权。”何无霜博士对此充满信心。
从抗体研发(乘黄纳米抗体)、基因检测(白泽医学检验所)、CAR-T制备和研发(白泽细胞治疗研究院)，以及临床肿瘤治疗医院——上海大学附属孟超肿瘤医院，“白泽计划”迄今为止已经陆续打造完成了细胞药物制备到临床的完整产业链，上海细胞治疗集团可以说是目前亚洲唯一一家，也可能是国际上唯一一家拥有细胞治疗完整产业链的机构。“我们希望可以成为未来生物界的华为，我们在很多技术上已经领先于欧洲和日本，但我们希望一方面我们的技术能达到国际领先标准，另一方面，我们要让广大的老百姓能用得起，为中国大健康产业的发展贡献属于我们自己的力量。”
