《科技创新与品牌》杂志社创新成果

痛之深,情之切——第四军医大学痛与镇痛神经机制研究专家李云庆教授

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李云庆(中)与胡三觉(右)和陈军(左)在奖励大会上

 

  每个人都有过痛的体验。但痛到底是如何产生和传递的,又是如何被抑制的,很多人并不清楚。
  国际知名神经解剖学家、第四军医大学李云庆教授,曾被日本解剖学界誉为“肩负21世纪中国解剖学界历史使命的人”。从进入科学研究的神圣殿堂起,他的科研人生便与“疼痛”结下了不解之缘——
  30岁出国留学,仅用一年半时间就拿到博士学位;34岁破格晋升为教授;35岁作为第四军医大学先进典型人物张华的同学、学员二大队的先进代表,在人民大会堂作事迹报告,教授、博导、全国重点学科主任、国家杰出青年科学基金获得者集于一身;39岁成为“长江学者”特聘教授;45岁晋升为三级教授,并当选国家一级学会中国解剖学会理事长……
  48岁,他迎来了人生中的辉煌时刻——他与胡三觉和陈军及其团队的创新性研究成果“神经病理性痛模型的创建及其在镇痛机制和治疗研究中的应用”荣获2009年度国家科技进步一等奖。

 

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 左图:李云庆(右)指导研究生科研操作        右图:李云庆(前左)指导研究生观察切片


慢性痛是一类疾病
  “痛”是指对人身体有威胁的伤害性刺激引起的不愉快感觉。现代医学中所谓的疼痛(pain)是一种复杂的生理心理活动,痛觉可作为机体受到伤害的一种警告,引起机体一系列防御性保护反应。
  20世纪30年代起,人们开始逐渐对疼痛有了新的认识,现代意义上的疼痛研究也自此开始。在现代医学领域,疼痛是一种复杂的生理心理活动,是包括感觉、情绪、认知等多方面因素的综合现象,是临床上最常见的症状之一。疼痛作为继体温、脉搏、呼吸、血压四大生命体征之后的第五大生命体征,日益受到重视。
  疼痛分为急性痛和慢性痛。急性痛是身体遭受伤害或器官出现问题的报警先兆,不仅能提示人们及时躲避伤害,还能够帮助医生据此判断病因所在,因此,被称作“好痛”。慢性痛通常指在急性组织损伤消退后持续超过1个月以上的疼痛,或反复发作超过3个月以上的疼痛。慢性痛可以是某个内脏器官疾病的一个症状,也可以是某些疾病的主症。常见的慢性痛主要包括椎间盘突出症、三叉神经痛、关节痛、癌痛、偏头痛等。其发病原因和发病机制错综复杂,而且丧失了报警的价值,只是给机体带来痛苦和折磨,因此又被称作“坏痛”。
  世界卫生组织(WHO)2002年提出“慢性痛是一类疾病”的论断,而不是大多数人以往认为的,疼痛只是一种感觉、一种症状!
  在全世界人口中,约30%的人患有慢性痛。据2007年的《新华日报》记载,中国至少有一亿以上的慢性痛患者,目前这个数据应该已经翻倍,数量还在逐年增加。痛症也已经被原中国卫生部列为中医急症攻关项目之一。
  ——那么慢性痛是一种什么样的病呢?
  有人把慢性痛比喻为一种不死的癌症!
  风湿性关节炎、癌痛、腰腿痛……慢性疾病慢慢折磨着人的身体、意志力,治又治不了,死又死不了,病人相当痛苦,甚至痛不欲生。从年轻人到中老年人,从特定职业到目前的上班族、电脑族,它成为人群最广、发病率最高却最隐密的“癌症”!
  需要强调的是,在长期的疼痛刺激作用下,慢性痛可以促使中枢神经系统发生病理性重构,使疼痛疾病的进展愈加难以控制。而及早控制疼痛,至少可以延缓这一过程的发展。
  对患者而言,慢性痛不仅仅是一种痛苦的感觉体验。它一方面是机体面临刺激或疾病的信号,另一方面又是影响生活质量的重要因素之一。调查研究显示,慢性痛可以严重影响患者的躯体和社会功能,使其无法参与正常的生活和社交活动。剧烈的或长期的疼痛若不能及时控制和缓解,会引起人体各个器官、系统功能发生紊乱,尤其是脑的高级功能(学习、记忆、认知、情绪、睡眠等)异常,并导致免疫力低下而诱发各种并发症,影响患者的生存质量,造成工作能力丧失、人际关系破坏、人格改变和药物成瘾等,严重的甚至可能引起重度抑郁,导致自杀行为。
  常见的慢性痛主要包括炎症性痛和神经病理性痛。其中,神经病理性痛是指神经系统的损伤或功能障碍引起的疼痛,占到了各类慢性痛的30%以上。长期以来,由于发病机理不清楚,严重影响了临床治疗效果,神经病理性痛的研究已成为世界性医学难题和热门问题。

 

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李云庆(中)和同事在日本留学期间参加学术会议

 

30年攻坚疼痛机制,旨在“不痛不痒”
  上世纪90年代初,李云庆学成归国,他将科研方向主要集中在痛信息传递和调控机理的研究上。
  他说,疼痛研究的目的就是阐明机制,为药物开发和临床治疗提供依据。而他,也遵循这一终极目标孜孜不倦地奋斗着。
  疼痛按照其发生的部位可分类为躯体痛和内脏痛。至今人们对躯体痛的发生和痛信息传递途径已经有了比较深入的了解,但机体内还存在对痛信息的传递进行调控的系统,阐明该系统的组成并调动其发挥作用,则是启动机体本身潜能、减少镇痛药用量、达到镇痛目的的一条捷径。
  与躯体痛相比,来自内脏器官的病变所导致的内脏痛具有定位不准确、诱因多、神经传递途径复杂、常常伴有牵涉痛和影响高级脑功能的特点,尤其是位于盆腔的内脏器官的痛信息传递和调控通路尚未阐明。祖国传统医学宝库中通过针灸、按摩体表穴位等手段治疗内脏疾病的科学机理也尚待揭示。
  李云庆及其率领的团队一直致力于脑内具有内源性镇痛作用的中枢下行抑制系统的研究,并通过建立以膀胱、直肠为代表的盆腔器官内脏痛模型,研究盆腔内脏痛信息的传导径路,寻找传递躯体信息和内脏信息神经纤维的共同终止位置,观察两者之间的相互影响,为牵涉性痛、中医的“内病外治”和针刺镇痛提供依据。
  不忘初心,方得始终。
  30余年耕耘不辍,站在前辈的肩头,在团队的共同努力下,瞄准神经病理性痛这一世界性医学难题,以创建动物模型为突破口,他与胡三觉教授、陈军教授等合作者们完成的创新性研究成果“神经病理性痛模型的创建及其在镇痛机制和治疗研究中的应用”,不仅使他们终于站到了科研人生舞台的最中央,而且成为本领域蜚声国际的知名专家。
  该成果提出的“两个创建、四个首次”,标志着我国在神经病理性痛研究领域取得了重大进展:
  他们在国际上首次创建了两种能够分别模拟神经病理性痛不同临床表现的动物模型,为研究神经病理性痛和制定治疗策略奠定了基础;在国际上最早发现了下行抑制系统的镇痛作用,揭示了以针刺镇痛为代表的中枢镇痛的关键神经机制;在国际上首次阐明了脊髓内与躯体痛和内脏痛信息传递和调控有关的局部神经环路、神经活性物质之间的相互作用以及内脏感觉信息的中枢传导通路,完善了痛信息在脊髓水平的传递和调控机制。
  该系列研究成果对于阐明神经病理性痛的发生机制、开发新的镇痛药物和合理治疗疼痛具有重要的现实意义。
  不仅如此,该研究项目先后在国外SCI期刊发表论文108篇,被Nature等国外期刊他引1027次;有关成果还被写入国际著名疼痛学教科书Textbook of Pain和权威专著Science of Pain。
  目前,李云庆教授的研究重心不仅在痛,而且又在痒觉信息在脊髓以上脑结构的传递与调控机制及其与负性情绪(焦虑、抑郁)的关系方面开展了研究。
  李云庆教授说,慢性痛作为重要的躯体和心理上的应激源,可导致脑功能的持续紊乱及脑结构的逐步损害,势必诱发或加重精神痛苦,或使抑郁成为慢性痛体验的直接后果及其固有的一部分。大约40%~60%的慢性痛患者都伴随抑郁、焦虑等精神障碍,其中尤其以抑郁最为严重。一方面,慢性痛诱发的抑郁会进一步加剧疼痛,形成“疼痛-抑郁-疼痛”的恶性循环,严重干扰慢性痛的治疗;另一方面慢性痛诱发的抑郁情绪甚至导致严重自杀倾向,慢性痛患者的自杀倾向是其他人的好多倍,社会危害非常严重。在高级中枢的大脑皮质内,既与慢性痛又与情绪反应有关的区域主要是前扣带回(anterior cingulated cortex, ACC)和岛叶(insular cortex, IC)。关于痛刺激对ACC与IC神经元突触传递可塑性的影响以及慢性痛与情绪变化之间的关系研究尚有许多谜团等待揭示。
  开展慢性痛状态下,尤其是神经病理性痛(情绪波动更为明显)状态下ACC或IC神经元兴奋性突触传递可塑性的变化及其与情绪变化的相关性研究,对于揭示慢性痛和情绪变化的发生机制和规律探讨,指导临床实践,提高慢性痛患者的生活质量具有重要的意义。
  基于这种考虑,李云庆教授的课题组开展了“慢性痛晚期前扣带回兴奋性突触传递可塑性变化的机制研究”和“慢性痛状态下岛叶神经元兴奋性突触传递可塑性变化的机制研究”,目前两课题均已取得阶段性研究成果。
  貌似同源、细究甚异;失之毫厘,差之千里。对痛的追根溯源以及对痒和痛传统认识的迥异,让李云庆教授意犹未尽地将探索的触角也指向了痒。
  目前,对于痒觉信息的传导通路来说,很多尚属于待开垦的处女地,尤其是缺乏脊髓以上水平的特异通路及其细胞和分子的机制研究。2016年李云庆教授团队开展了“痒觉信息在脊髓以上中枢传递和调控的环路及其机制研究”,该课题的研究对于揭示痒觉信息传递和调控的机制、指导对慢性痒的临床治疗和新型止痒药物的研发都非常重要。
  30余年追根疼痛机理,探究镇痛机制,李云庆教授的终极目标说来其实很简单,那就是——让彻骨痛痒消弭于无形,让广大病患“不痛不痒”。