肝癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，其死亡率现已超过胃癌、食道癌，位居我国恶性肿瘤的第三位。肝癌素有“癌中之王”称谓，近年肿瘤登记显示，肝癌发病有不断低龄化趋势，是严重威胁人类健康的重大疾病。尽管手术切除是治疗肝癌的首选方法，但术后高达70%的复发率，成为困扰肝癌治疗技术发展的因素之一。多年以来，各国医学科学家们都在寻求突破肝癌治疗的办法，有关肝癌生物治疗是近年的研究热点问题。海南医学院分子生物学重点实验室课题组在李孟森主任的带领下，经过潜心研究，终于发现了生物治疗肝癌的新靶点，这将给肝癌生物治疗提供新的思路和策略。
李孟森在做FRET实验
甲胎蛋白（a-fetoprotein，AFP）是肝癌细胞表达的高特异性蛋白质，很多肝癌病人在发病期间都有AFP基因高表达的特征。AFP是一种胚原蛋白，其基因在胎儿发育过程中开放并表达，在人出生两年后基本处于关闭状态，但是成人在患肝癌或肝脏良性再生时，AFP的基因重新被激活而大量表达，所以在临床上，AFP被认为是肝癌的经典肿瘤标记物，被当作诊断肝癌的金标准。“我们经过研究发现，AFP与肿瘤细胞的恶性生长、转移和侵袭密切相关，同时它也是肝癌细胞耐药的关键性细胞因子。最终的研究结果显示，AFP具有潜在抗凋亡诱导作用的生物学性质。”李孟森说。
据了解，有关AFP的生物学功能研究一直是近年肝癌研究领域的热门方向之一。李孟森课题组结合现代分子生物学方法，采用RNA干扰技术、免疫共沉淀技术、染色体免疫共沉淀（ChIP）技术、荧光共振能量转移（FRET）技术和激光共聚焦显微镜技术等多种手段，系统研究了AFP对抗淋巴细胞分泌的肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TRAIL）、5-氟尿嘧啶（5-FU）、维甲酸（RA）等细胞因子或化学药物的诱导凋亡作用，最后发现AFP不仅具有促进肝癌细胞增殖的功能，同时还具有抗凋亡因子诱导细胞凋亡的生物学功能。为此，李孟森课题组提出了“AFP在肝癌的发生发展过程具有抗凋亡诱导的生物学功能”的学术观点。
甲胎蛋白诱导肝癌发生和肝细胞耐药示意图
李孟森介绍，AFP能够抑制肝癌细胞的TRAIL受体—2表达，从而逃避淋巴细胞攻击，且具有抑制RAR-β对survivin转录调节的作用。在课题组设计的干扰实验中，用来干扰AFP表达的siRNA载体能有效对其进行干扰；而体外研究结果也表明，靶向干扰AFP表达能促进肝癌细胞对TRAIL和RA等药物的敏感性。
此外，由于AFP是肝细胞表达的高特异性蛋白质，也是肝细胞恶性转化的早期基因事件，在肝炎—肝硬化—肝癌的进程中，AFP的表达可以为肝癌的发生起到预警作用，同时也能对肝癌治疗效果进行预测。李孟森说，这些研究成果是AFP新功能研究的重大发现，目前已向国家申请专利（专利申请号：200910077554.0）。它揭示了AFP抗凋亡诱导的分子机制以及其隐藏的介导肝癌细胞耐受药物诱导凋亡的生物学新功能，对今后肝癌治疗有着重要的提示意义。
奋发向上的团队（左一为李孟森研究员）
李孟森认为，这次的研究成果将对AFP生物学功能领域的研究产生引领作用，而AFP具有抗凋亡诱导作用的发现，不仅更新了医学界对AFP功能的认识，同时也更好地帮助人们认识到：肝癌细胞在发生过程中所表达出来的AFP并不是一种简单的伴随现象，它还具有促进癌细胞生长和耐受免疫攻击的作用，它是肝癌细胞耐受生物药物和化学药物的重要细胞因子。而抗凋亡诱导新功能的发现，将会对肝癌细胞耐药、增殖机制和生物治疗产生深远的影响。
该项研究的意义还在于，它打破了原有的医学理论认识，让医学界对AFP有了全新的了解。传统医学理论认为，AFP基因的高表达是肝癌发生过程中的一个伴随现象，是肝癌特异性肿瘤标志物。但课题组的研究结果却表明，细胞外的AFP能与其受体结合，介导生长信息的传递；而肝癌细胞内合成的AFP能够抑制caspase-3的活性，阻断凋亡信号的传递，这说明细胞内的AFP不仅能够抑制凋亡信号的传导，还能促进生长信号的传递。“这是AFP研究领域的新发现，该研究结果在丰富人们对AFP认识的同时，也帮助我们找到了治疗肝癌的新靶点。”李孟森说，“这一研究成果的发现，对今后认识肝癌细胞逃避体内免疫系统监视和耐受药物诱导凋亡有着非常重要的科学意义。”
本次研究成果共发表学术论文24篇，其中SCI收录10篇，期刊论文引用次数高达93次，获得1项国家专利。李孟森课题组此次取得的创新性成果也引起了国内外同行专家的高度重视，一些国外专家对成果给予高度评价，2008年诺贝尔生理学和医学奖获得者Harald zur Hausen教授推荐该成果以封面介绍形式在2009年国际著名肿瘤研究杂志International Journal of Cancer上发表；2011年2月，李孟森作为第一作者的，关于AFP促进肝癌细胞的生长信号传导机制的论文再次以封面形式发表在该杂志上。此外，我国多家专业媒体也以专访和新闻等形式对该研究成果进行了专题报道。
采访最后，李孟森说：“发现AFP具有促进癌细胞生长和对抗凋亡诱导作用的确会对肝癌的生物治疗带来新希望，因为AFP是肝癌特异性标记物。我们现在正和临床结合，观察肝炎病人AFP基因表观遗传修饰、改变对肝癌发生的预警作用，而且我们已经采用RNA干扰技术先干扰AFP的表达，然后把癌细胞移植到免疫缺陷的小鼠身上，再用抗肿瘤药物治疗，在动物体内观察抑制AFP表达是否能增加癌细胞对药物的敏感性。下一步研究主要是开展AFP表观遗传的改变对肝癌发生的预警机制，这些研究都对肝癌的早诊早治有重要的临床意义。”
李孟森，研究员、博士生导师。1993年获北京医科大学医学学士学位，2000年获北京大学理学硕士学位，2008年获北京大学理学博士学位；现为海南医学院分子生物重点实验室主任，先后被评为海南省有突出贡献优秀专家、海南省“515人才工程”第一层次人才，是教育部“新世纪优秀人才支持计划”获得者；分别于2002年和2009年以第一完成人身份获得海南省科技进步二等奖和一等奖，同时获得2001～2002年度海南省自然科学优秀论文一等奖。多年来，他一直从事肝癌发生发展和耐药机制的研究，先后以第一作者或责任作者身份在International Journal of Cancer，Cancer Letters、Cell Research，Journal of Hepatology等国际著名学术期刊发表SCI和ISTP论文16篇，其中4篇为封面论文。